1979年在中村乡双溪口和汶山乡十里铺出土的单孔石斧、单孔小石镰、石镞、石锛等，经考证均为新石器时代文物，说明早在4500年前，就有人类在开化境内繁衍生息。 

　　春秋时为越国西部姑蔑之地。战国时属楚。秦时属会稽郡太末县。东汉初平三年（192年）属新安县（今柯城）；建安二十三年（218年）属定阳县（今常山县），隶会稽郡。三国吴宝鼎元年（266年）属定阳县，隶东阳郡。西晋太康元年（280年）改新安为信安，属信安县。隋开皇九年（589年）并定阳入信安，属信安县。唐武德四年（621年）析信安县，复属定阳县，隶衢州；六年废衢州，定阳复并入信安县，隶婺州；咸亨五年（674年）析信安置常山县，属常山县，隶江南道婺州；武后垂拱二年（686年）复置衢州，属常山县，隶衢州。五代时归属未变。     

　　北宋乾德四年（966），吴越王钱俶分常山县西境七乡置开化场。太平兴国六年（981），升开化场为开化县，属衢州。元代改州为路，开化县属衢州路。至正十九年（1359）改衢州路为龙游府，二十六年又改龙游府为衢州府，开化属之。明沿元制，清承明制，开化属衢州府。民国初年，废府存道，开化属金华道。民国16年（1927）废道，直隶浙江省。民国24年，省、县之间设行政督察专员公署，专署驻衢州，开化属第五行政督察区。     

　　建国初期，属衢州专区。1955年，衢州专区撤销，划归建德专区。1958年12月，建德专区撤销，开化改属金华地区。1985年5月，金华地区撤销，分置金华、衢州两省辖市，实行市管县体制，属衢州市。